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什么是循環(huán)腫瘤細胞？

循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）泛指存在于外周血中的各類腫瘤細胞，CTC被認為是一種來源于腫瘤原發(fā)灶或轉移灶、在特定條件下釋放入外周血液循環(huán)的腫瘤細胞。

CTC具有腫瘤細胞的特殊表型，在外周血中含量極為稀少。大部分 CTC在進入外周血后發(fā)生凋亡或被吞噬，少數(shù)CTC能夠逃逸并在組織中附著，發(fā)展成為轉移灶，增加惡性腫瘤患者死亡風險。CTC在腫瘤發(fā)生轉移之前即可出現(xiàn)，因此，也被認為是一種轉移的前體（腫瘤）細胞，是腫瘤獲得侵襲性能力的體現(xiàn)。 

腫瘤遠處轉移的最經(jīng)典依據(jù)是1889年Paget提出的“種子和土壤”學說。該學說認為，腫瘤轉移的發(fā)生和發(fā)展是處于活躍或 活化狀態(tài)的腫瘤細胞作為“種子”，當遇到適合的器官、組織的基質環(huán)境，即“土壤”時，就會在此定居、生長，即發(fā)生腫瘤的轉移，從而部分解釋了腫瘤原發(fā)灶與轉移灶之間的關系。

循環(huán)腫瘤細胞檢測技術與臨床應用?

由于CTC（循環(huán)腫瘤細胞）能夠代表原發(fā)腫瘤的表型和遺傳組成，并能夠作為任何轉移性腫瘤的“液體活檢”靶標，這為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的復發(fā)轉移，判斷預后，確定腫瘤分子特征，選擇合適的個體化治療方案以及評估療效等，提供了重要的實驗室依據(jù)。

例如，CTC計數(shù)可以作為預測指標，當其大于已知的閾值時，就預示著患者患有轉移性乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌等。

基于臨床試驗，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了一種臨床檢測CTC的Cell Search技術，用于上述癌癥的CTC的富集和計數(shù)。

目前，學者們取得共識的CTC概念：自發(fā)或受外界因素作用（如診療操作等）由原發(fā)灶或轉移灶進入外周血液循環(huán)的腫瘤細胞。腫瘤細胞脫落、侵襲并進入血液循環(huán)是腫瘤轉移的最初階段，這一過程為最終形成腫瘤轉移灶提供了可能。進入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細胞大部分在機體免疫識別及殺傷等作用下發(fā)生凋亡，有極少數(shù)腫瘤細胞在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來，在一定條件下，通過遷移、黏附以及相互聚集形成微小癌栓，并在一定條件下發(fā)展為轉移灶。 

大量研究表明，CTC是腫瘤來源的一類子集細胞，以不同形態(tài)存在于外周血中，既有游離的單個細胞，也有聚集成群的細胞團。CTC有腫瘤的生物學特性，但不同的是，這類細胞可能會表現(xiàn)出一定的異質性變化，從而促進轉移的發(fā)生，其中最重要的是上皮—間質轉化。也就是說，在進入外周循環(huán)之前，部分腫瘤細胞會逐漸失去上皮細胞應有的細胞間黏附能力及基底膜極性，并獲得類似間葉細胞的特性，從而具有更強的侵襲性。

其中，部分CTC在最終錨定并進展成為轉移病灶之前，會一直處于休眠狀態(tài)，而部分CTC則會發(fā)生間質—上皮轉化，重新獲得細胞間黏附能力以及基底膜的極性，定植并發(fā)展為轉移病灶。 

據(jù)統(tǒng)計，90%以上的腫瘤患者死于腫瘤的轉移和復發(fā)，實體腫瘤或轉移灶的腫瘤細胞在特定條件下，通過上皮—間質轉化（EMT），從形態(tài)上發(fā)生向間充質細胞表型的轉變并獲得遷移的能力。

循環(huán)腫瘤細胞的生物學意義

惡性腫瘤都會通過血液傳播轉移到身體的其他器官，而腫瘤轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤細胞侵入原發(fā)腫瘤細胞的周圍組織中，進入血液和淋巴管系統(tǒng)，形成循環(huán)腫瘤細胞CTC，并轉運到遠端組織，再滲出，適應新的微環(huán)境，最終播種、 增殖并定植，形成轉移灶。

因此，早期發(fā)現(xiàn)血液中的CTC，對于患者病情分析、預后判斷、療效評價和個體化治療都有著重要 的指導作用。

隨著CTC檢測技術不斷發(fā)展，CTC富集、分離和分析已在乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、黑色素瘤等多種惡性腫瘤中得到應用。

1. 利于檢測分析

對于腫瘤的常規(guī)檢測手段來講，如影像學，腫瘤在＜1cm 情 況下，醫(yī)師很難發(fā)現(xiàn)或者確認其為異常。

然而，匯總國內外的CTC研究可見，很多腫瘤在瘤塊直徑2—4mm 情況下已經(jīng)有腫瘤細胞進入血液循環(huán)，從這個角度講，CTC對早期診斷具有不可低估的意義。

從臨床來講，在疾病早期要判斷患者是否得了腫瘤，一直是一個很難明確回答的問題，很容易造成誤診或者漏診。 

在很多難以確診的患者的血液中，如果能夠檢查到CTC，對于配合醫(yī)師下腫瘤診斷的結論具有積極意義。而來源于原發(fā)或轉移病灶的CTC具有腫瘤特殊表型，其可能會出現(xiàn)一些特異性的抗原或是生物標志物，抑或是和原發(fā)病灶相似的基因突變，可以實時反映腫瘤的發(fā)生發(fā)展狀況。

2. 利于治療監(jiān)測

CTC的另一項重要臨床應用是對抗腫瘤治療效果進行監(jiān)測。CTC檢測可作為影像學及臨床評分體系的補充，對患者的治療應答做出評價。例如在藥物治療后1～2周，通過CTC檢測，臨床醫(yī)師就可以依據(jù)CTC類型和數(shù)量的改變預測治療效果，效果不佳的患者可及時調整治療方案，避免浪費寶貴的治療時間。

3. 利于預后評估

CTC檢測作為一種簡單的血液檢測手段，可隨時獲取用于評估患者的預后。對腫瘤轉移患者進行預后評估，是目前CTC臨床應用最廣泛的領域。惡性腫瘤患者治療前后的CTC類型和數(shù)目的變化具有重要的預后提示價值。

大量實驗證明，CTC的出現(xiàn)與晚期癌癥患者的預后密切相關。腫瘤患者經(jīng)過治療后，在恢復過程中是否會發(fā)生腫瘤復發(fā)？以及何時復發(fā)？醫(yī)師無法對此做出解釋。

腫瘤復發(fā)實際上就是腫瘤轉移的過程，很多乳腺癌患者復發(fā)后會發(fā)生腦轉移，而結直腸癌患者復發(fā)后往往出現(xiàn)肝轉移。這說明即使原發(fā)灶已經(jīng)切除，腫瘤還會轉移到其他部位，這實際上就是一個慢性的腫瘤轉移過程。 

也就是說，腫瘤的復發(fā)不是一日形成的，它是一個持續(xù)的、腫瘤不斷釋放入血并向遠端轉移的緩慢過程。經(jīng)過治療的患者，外周血液循環(huán)應該是沒有或者只有極少數(shù)目標腫瘤細胞，如果在今后的復查過程中檢測到CTC持續(xù)增多，很有可能是腫瘤復發(fā)的前兆或復發(fā)的過程，提示醫(yī)師應對患者采取適當?shù)闹委焷砜刂艭TC的增多。所以，CTC檢測對發(fā)生轉移的腫瘤患者進行預后評估是目前較為廣泛的領域。

此外，惡性腫瘤患者治療前后CTC水平的變化對預后有著重要的預判價值。

隨著CTC技術的成熟，對患者進行持續(xù)的CTC動態(tài)跟蹤觀察，一旦發(fā)現(xiàn)CTC數(shù)目顯著增加，醫(yī)師應及時更換新的治療方案。而與腫瘤組織樣本相比，血液樣本更易獲取、創(chuàng)傷性小、可反復采集，是臨床上常規(guī)檢測較為理想的標本來源，大大提高了這一方法的應用價值。

4. 利于藥物篩選

個體化治療是指針對每一位不同的腫瘤患者，醫(yī)師給出不同的治療方案。目前，已有學者把患者體內的腫瘤細胞進行體外培養(yǎng)，通過體外藥理實驗來觀察哪種化療藥物對腫瘤細胞殺傷作用 最大，將其用在患者身上，以增加治療的目的性。隨著CTC捕獲技術的成熟，人們開始考慮是否可以把CTC作為個體化治療的基礎，從目前來看是可行的。即先將 CTC捕獲出來進行培養(yǎng)，培養(yǎng)好后進行藥理實驗，在此基礎上還可以進行化療藥效的快速評估。

此外，CTC是游離于患者血液中的腫瘤細胞，攜帶了腫瘤的全部基因。為此，CTC可以作為基因檢測的樣本，來反映患者腫瘤的基因信息，指導個體化用藥。

國內外很多藥廠都投入巨資開發(fā)腫瘤新藥，在開發(fā)的過程中不僅把實體腫瘤作為靶向治療的一個靶標，同時也認識到可以把CTC作為藥物治療的對象。通過對獲取的CTC進行基因分析，能實時反映腫瘤的基因狀況，準確地指導藥物選擇，提高治療效果。 

某女士受檢者經(jīng)天爍生物CTC檢測報告